ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ

                                                               ΣΥΧΝΕΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

  

Τι είναι η εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου;

Η εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου έχει ως σκοπό την επιλογή της ιδανικής θεραπείας του ασθενούς με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου του ή/και της γενετικής του.

Τι είναι στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου;

Είναι το είδος εξατομικευμένης θεραπείας που βασίζεται σε φάρμακα που αναστέλλουν την αύξηση και επέκταση του καρκίνου λόγω επίδρασης σε εξειδικευμένα μόρια των καρκινικών κυττάρων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων (μοριακοί στόχοι, μοριακά στοχευμένες θεραπείες).

Γιατί υπερέχει  η στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου;

 Η στοχευμένη θεραπεία υπερέχει έναντι της κλασσικής χημειοθεραπείας στο γεγονός ότι προσβάλλει μόνο τα καρκινικά κύτταρα προκαλώντας ελάχιστη βλάβη στα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό επιτυγχάνεται αξιοποιώντας γενετικές αλλοιώσεις που αφορούν μόνο τα καρκινικά κύτταρα.

Τι είναι οι γενετικές εξετάσεις  για την στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου;

 Οι γενετικές εξετάσεις ανιχνεύουν μεταλλάξεις (αλλαγές) στο DNA των καρκινικών κυττάρων. Η γνώση της παρουσίας ορισμένων μεταλλάξεων βοηθά στην επιλογή της κατάλληλης θεραπείας που πρέπει να λάβει ένας ασθενής. Η παρουσία ή απουσία κάποιων μεταλλάξεων μπορούν να προβλέψουν εάν ο ασθενής θα ωφεληθεί από τη θεραπεία ορισμένων φαρμάκων ή όχι. 

Σε τι υλικό εκτελούνται οι γενετικές εξετάσεις;

Οι γενετικές εξετάσεις γίνονται σε υλικό βιοψίας ή χειρουργικής εξαίρεσης του καρκίνου πριν την έναρξη της στοχευμένης θεραπείας. Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο υλικό είναι ο κύβος (μπλοκ) παραφίνης από τον όγκο. Φυσικά οι γενετικές εξετάσεις μπορούν να γίνουν και σε τμήμα φρέσκου (μη-μονιμοποιημένου) όγκου, εφόσον η επιλογή του από τον παθολογοανατόμο θα περιλαμβάνει μόνο καρκινικό  και όχι φυσιολογικό ιστό.

Ποιοί είναι οι σπουδαιότεροι γονιδιακοί έλεγχοι σε νεοπλάσματα;

Οι σπουδαιότεροι γονιδιακοί έλεγχοι και η σημασία τους στα διάφορα νεοπλάσματα σημειώνονται στον παρακάτω πίνακα:

 

ΤΥΠΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

ΓΟΝΙΔΙΟ

ΣΗΜΑΣΙΑ ΕΞΕΤΑΣΗΣ

Καρκίνος μαστού

HER2/NEU

Καλλίτερη ανταπόκριση στο trastuzumab σε ενίσχυση του γονιδίου

Καρκίνος παχέος εντέρου

KRAS

Επί μετάλλαξης αντοχή στη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (cetuximab, panitumumab)

   

BRAF

Χειρότερη πρόγνωση όταν υπάρχει μετάλλαξη

Μελάνωμα

BRAF

Μετάλλαξη: Καλλίτερη ανταπόκριση στο vemurafenib επί μεταστατικού μελανώματος

Μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα (NSCLC)

EGFR

Καλλίτερη ανταπόκριση σε αναστολείς τυροσινικής κινάσης (gefitinib, erlotinib) επί παρουσίας ορισμένων μεταλλάξεων

 

KRAS

Χειρότερη πρόγνωση επί παρουσίας ορισμένων μεταλλάξεων,  αντίσταση σε αναστολείς τυροσινικής κινάσης,  φτωχή ανταπόκριση σε θεραπεία platinum/vinorelbine

 

EML4-ALK

Επί παρουσίας ALK, πιθανή ανταπόκριση σε αναστολείς ALK κινάσης (crizotinib)

Τι είναι το γονίδιο EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) και πως λειτουργεί;

Το γονίδιο EGFR κωδικοποιεί μια μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη, η οποία επιτελεί ρόλο υποδοχέα για μια ομάδα ουσιών που ανήκουν στην οικογένεια του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα. Όταν ο αυξητικός παράγοντας συνδεθεί με τον υποδοχέα EGFR, τότε προκαλείται διμερισμός του υποδοχέα και αυτοφωσφορυλίωση της τυροσίνης, η οποια οδηγεί σε πολλαπλασιασμό του κυττάρου.   

Γιατί έχει σημασία για την ογκολογία το EGFR;

Η πρωτεΐνη EGFR έχει βρεθεί ότι υπερεκφράζεται σε υψηλό ποσοστό καρκινωμάτων διαφόρων οργάνων, όπως του παχέος εντέρου, κεφαλής και τραχήλου, μη-μικροκυτταρικό πνεύμονος, μαστού, προστάτου, ωοθήκης, οισοφάγου, παγκρέατος και στο γλοιοβλάστωμα εγκεφάλου.  Στα περισσότερα καρκινώματα μάλιστα σύμφωνα με ορισμένες έρευνες η υπερέκφραση της σχετίζονται με χειρότερη συμπεριφορά των όγκων αυτών.

Έχει θεραπευτική σημασία η υπερέκφραση του EGFR στον καρκίνο του παχέος εντέρου;

Ναι, διότι στον καρκίνο του παχέος εντέρου χρησιμοποιούνται θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του υποδοχέα EGFR (cetuximab, panitumumab), τα οποία μπλοκάρουν τη λειτουργία του υποδοχέα και επομένως αναστέλλουν την αύξηση του καρκινώματος.  Δημοσιευμένα ερευνητικά πρωτόκολλα έχουν δείξει ότι η βιολογική θεραπεία με τα παραπάνω μονοκλωνικά αντισώματα σε συνδυασμό με σχήματα κλασσικών χημειοθεραπευτικών, προσφέρουν καλλίτερη θεραπευτική ανταπόκριση και μεγαλύτερη επιβίωση στο μεταστατικό καρκίνωμα παχέος εντέρου.   

Ποιες είναι οι προϋποθέσεις για να είναι αποτελεσματική η αντι-EGFR θεραπεία στο μεταστατικό καρκίνωμα παχέος εντέρου;

Η βασική προϋπόθεση για την επιτυχή λήψη αντι-EGFR θεραπείας (cetuximab, panitumumab) είναι να μην υπάρχει μετάλλαξη σε κάποιο από τα γονίδια που κωδικοποιούν τις διαδοχικές πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη μετάδοση των σημάτων από τη μεμβράνη στον πυρήνα του κυττάρου. Στην περίπτωση αυτή η μετάδοση σημάτων λόγω μετάλλαξης είναι συνεχής και ανεξάρτητη από την ανασταλτική δράση της αντι-EGFR θεραπείας. Τα βασικά γονίδια που παρουσιάζουν μετάλλαξη και πρέπει να ελεγχθούν είναι το KRAS και το BRAF.

Τί είναι το γονίδιο KRAS;

Το KRAS ανήκει σε μια ομάδα γονιδίων που ονομάζονται ογκογονίδια. Τα ογκογονίδια, όταν παρουσιάσουν μετάλλαξη  έχουν τη δυνατότητα να μετατρέψουν φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά. Η οικογένεια ογκογονιδίων Ras, περιλαμβάνει εκτός από το KRAS, δύο ακόμη μέλη το HRAS και το NRAS.  Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα 3 αυτά γονίδια είναι GTPασες και έχουν μεγάλη σημασία για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση και το θάνατο (απόπτωση) των κυττάρων.

Ποια είναι η λειτουργία του γονιδίου KRAS;

H πρωτεΐνη του γονιδίου KRAS, αποτελεί μέρος μιας αλληλουχίας μορίων που μεταβιβάζουν διαδοχικά σήματα από το εξωτερικό του κυττάρων στον πυρήνα (RAS/MAPK pathway).  Η πρωτεΐνη k-Ras μετατρέπει το μόριο GTP σε GDP, λειτουργώντας σαν διακόπτης  που ανοίγει και κλείνει, επιτρέποντας ή όχι τη μετάδοση των σημάτων.

Τι είναι το γονίδιοBRAF;

 Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονιδίου BRAF είναι μία κινάση που παρεμβάλλεται μετά από την πρωτείνη k-RAS στο μονοπάτι των διαδοχικών μορίων (MAP/ERKs) για τη μετάδοση μιτογόνων  σημάτων από το εξωτερικό του κυττάρου προς τον πυρήνα.  Παρουσία μετάλλαξης στο BRAF θα έχει ως συνέπεια  αντίσταση στην αντι-EGFR θεραπευτική αγωγή.

Τι είναι το γονίδιο HER2;

Το γονίδιο HER2 (συν: HER2/neu, c-erbB2) κωδικοποιεί ομόλογη πρωτεΐνη η οποία ανήκει στην ίδια ομάδα μεμβρανικών υποδοχέων με την αναφερθείσα EGFR. Η πρωτεΐνη HER2 είναι και αυτή υποδοχέας αυξητικών παραγόντων της ομάδας τυροσινικής κινάσης.

Ποια είναι η σημασία του HER2 στον καρκίνο του μαστού;

Ενίσχυση του αριθμού του γονιδίου HER2 ή υπερέκφραση της πρωτεΐνης συμβαίνει στο 25% περίπου των περιπτώσεων καρκίνου μαστού και σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα υποτροπής και γενικότερα φτωχή πρόγνωση.   Ταυτόχρονα όμως η ύπαρξη ενίσχυσης/υπερέκφρασης του HER2 επιτρέπει στους ασθενείς αυτούς τη λήψη στοχευμένης θεραπείας με trastuzumab (herceptin) ή pertuzumab.  

Πως γίνεται η επιλογή των ασθενών με καρκίνωμα μαστού για  βιολογική θεραπεία με herceptin;

Με τον έλεγχο του καρκινώματος (βιοψίας ή χειρουργικού παρασκευάσματος) σε επίπεδο πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημεία και, αν χρειασθεί, με έλεγχο του γονιδίου. Αν η πρωτεΐνη HER2  είναι αναμφίβολα θετική με ανοσοϊστοχημική χρώση του όγκου ( score 3+), τότε η ασθενής μπορεί να λάβει θεραπεία. Αν η ανοσοϊστοχημική χρώση αποβεί οριακή (score 2+) τότε είναι απαραίτητο να ελεγχθεί το γονίδιο με τεχνικές in situ υβριδισμού (FISH, CISH, SISH). Αν η εξέταση του γονιδίου δείξει σαφή ενίσχυση του αριθμού (λόγος HER2/C17 >2,2 με FISH) τότε η ασθενής μπορεί να λάβει θεραπεία με herceptin.

Βιβλιογραφία

1) Kapranos N, Kounelis S, Karantasis H, Kouri E. Numerical aberrations of   chromosomes 1 and 7 by fluorescent in situ hybridization and DNA ploidy analysis in breast cancer. Breast J 2005, 11(6): 448-53.

2) Di Palma S, Collins N, Bilous M, Sapino A, Mottolese M, Kapranos N, Schmitt FC, Isola J. A quality assurance exercise to evaluate the accuracy and reproducibility of CISH for HER2 analysis in breast cancer. J Clin Pathol. 2008, 61: 757-60.

3) Kounelis S, Kapranos N, Malamos N, Kouri-Bairaktari E.   Evaluation of HER2 gene status in breast cancer by chromogenic in situ hybridization: comparison with immunohistochemistry. Anticancer Res 2005, 25(2A):939-46. 

4) Voutsas IF, Mahaira LG, Fotopoulou K, Kapranos N, Reclos JG, Gritzapis AD, Papamichail M, Perez SA, Baxevanis CN. Gamma-irradiation induces HER-2/neu overxpression in breast cancer cell lines and sensitivity to treatment with trastuzumab. Int J Rad Biol 2013,89(5):319-25. doi: 10.3109/09553002.2013.765617

5)Troungos C, Valavanis C, Kapranos N, Kittas C. K-ras mutation in  Greek patients with poorly and moderately differentiated tumors of the lower intestinal tract. Anticancer Res 17: 1399-1404, 1997

6) A.M. Krasinskas: EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma. Pathol Res Int 2011, doi:10.4061/2011/932932

7) N. E. Hynes and H. A. Lane, “ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors,” Nature Reviews Cancer, 2005, vol. 5, no. 5, pp. 341–354.

 

Πληροφορίες μπορείτε να βρείτε επίσης στις παρακάτω ηλεκτρονικές διευθύνσεις:

http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/targetedtherapy/targeted-therapy-what-is

http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted